清华大学最新研究|NMN全面改善老化肝脏蛋白质乙酰化

最近清华大学在《Cell》上发表研究成果,发现NMN可以改善老年小鼠肝脏中的蛋白质乙酰基团。
研究表明,蛋白质乙酰化在衰老过程中平衡氧化还原稳态和能量代谢方面起着关键作用。NMN可以治疗衰老相关的乙酰化,以减少衰老相关的功能障碍。简单来说,老年肝脏中衰老相关的蛋白质乙酰化全面增加,而NMN用4周时间就阻止了这种增加。
 
1). 什么是蛋白质乙酰化?
蛋白质乙酰化是一种常见的蛋白质修饰过程,在这种过程中,乙酰基(-COCH3)被加到蛋白质的氨基酸残基上。这种修饰可以改变蛋白质的活性、稳定性和功能。蛋白质的乙酰化在调节衰老过程和与年龄相关的疾病中起着至关重要的作用。
蛋白质乙酰化的过程由蛋白质乙酰化酶来完成,这些酶将乙酰基从乙酰腺苷转移到目标蛋白质上。长寿蛋白Sirtuins便是一类去乙酰化酶,其中SIRT1和SIRT3在这方面起到了主要作用。由于sirtuins的表达依赖于NAD+,许多研究证实,补充NAD+前体NMN可以提高NAD+的水平,改善与年龄相关的生理衰退。
蛋白质乙酰化在很多疾病中都起着重要作用,如癌症、糖尿病、神经退行性疾病和免疫疾病。因此,研究蛋白质乙酰化在疾病中的作用和调控机制是一个重要的研究方向。清华大学的研究从蛋白质乙酰化的角度探讨了NMN的抗衰老作用。比较8周龄小鼠和96周龄小鼠肝脏中的蛋白质乙酰化水平,并观察老年小鼠腹腔注射NMN后的情况。
结果表明,补充NMN不仅抑制了与衰老相关的蛋白质乙酰化增加,而且调节了脂肪酸β氧化、三羧酸(TCA)循环和缬氨酸降解
与年轻肝脏相比,老年肝脏中蛋白质乙酰化显著增强,而NMN降低了年龄相关的蛋白质乙酰化。
尤其是老年小鼠肝脏中NAD (P)转氢酶(NNT)在K70处显著超乙酰化,补充NMN不仅降低了乙酰化强度,而且还不影响蛋白水平。衰老肝脏中细胞色素3a25 (Cyp3a25)的乙酰化也显著增加,而补充NMN后完全阻止了这种增加。
三羧酸循环(TCA)是需氧生物体内普遍存在的代谢途径,是三大营养素(糖类、脂类、氨基酸)的最终代谢通路,又是糖类、脂类、氨基酸代谢联系的枢纽。研究发现,参与三羧酸循环的酶在衰老的肝脏中也被高度乙酰化,而补充NMN却阻止了与年龄相关的高度乙酰化

 

2). NMN治疗对肝脏乙酰胺的影响

研究表明,NMN可能具有治疗肝脏乙酰胺的潜力。乙酰胺是一种脂质,在酒精性肝病中会增加

研究发现,NMN能够通过激活蛋白质乙酰化酶SIRT1来抑制脂肪在肝脏中的积累,进而降低肝脏乙酰胺水平。此外,NMN还能够通过抑制脂质运输蛋白CD36来降低脂肪在肝脏中的积累。

在动物研究中,给予NMN可以减少酒精性肝病的病理学改变,降低肝脏乙酰胺水平

最新研究数据证明随着人体衰老会导致更多的高乙酰化肽,而NMN治疗阻止了乙酰化。此外,NMN还减少了在肝脏中表现出年龄相关乙酰化的2647种肽中大多数肽(II类)的乙酰化。

总的来说,553种蛋白质与1171种II类肽相关,乙酰化水平由于NMN的补充而显著降低。266种蛋白质分布在356种I类肽中,NMN处理后乙酰化程度增加。

大多数表现出与衰老相关的乙酰化增加的蛋白质都参与了脂肪酸β氧化、益生菌代谢、缬氨酸降解和TCA循环。参与TCA周期的酶在老年肝脏中也被高乙酰化,NMN治疗阻止了与年龄相关的高乙酰化不改变蛋白质表达水平。

3). NMN降低了老年肝脏的乙酰化

老年肝脏乙酰化是一种常见的老化相关疾病,与肝脏功能下降和疾病风险增加有关。研究发现,NMN能够通过激活蛋白质乙酰化酶SIRT1来增加细胞内能量水平,从而抑制肝脏乙酰化。NMN还能够通过抑制蛋白质乙酰化酶KAT5来抑制细胞氧化应激,从而延缓肝脏老化

为了研究NMN的功能和机制,实验组每隔一天腹膜内注射NMN(500毫克/千克体重)或等效的PBS,为期4周。与年轻肝脏相比,老年肝脏的蛋白质乙酰化、NAD+和NADH水平或NAD+/NADH比值显著增强,但NMN降低了年龄相关的蛋白质乙酰化

这项研究表明,蛋白质乙酰化在平衡氧化还原稳态和衰老期间的能量代谢方面发挥着关键作用。NMN可以改善与衰老相关的乙酰化,以减少与衰老相关的功能障碍。这些结展现出NMN在对抗衰老和与衰老相关的功能衰退上的巨大潜力。

 

文献来源:Luo, Chengting et al. “Nicotinamide Mononucleotide Administration Amends Protein Acetylome of Aged Mouse Liver.” Cells vol. 11,10 1654. 16 May. 2022, doi:10.3390/cells11101654

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